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【国家药监局】10个2010版GMP实施疑难问答

来源:kongqijinghua.4001850068.com         发布时间:2020-07-02 返回列表
1.如何体现计算机记录的真实性和可靠性?在质量记录中直接使用Word和Excel可以吗?电子记录可以替代纸质打印记录吗?
       答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百六十三条规定:如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后,应当由他人独立进行复核。

       企业除应根据上述要求确保计算机记录的真实性和可靠性外,另外还要满足《中华人民共和国电子签名法》中的相关要求。


      如果在电脑中直接使用Word和Excel软件记录各种质量记录,则必须制定相应的电子文件管理操作规程,未经授权的人不应进入计算机管理系统,确保记录真实、及时,并能够真实记录数据的修订历史,确保数据的可追溯性。

       记录的格式应尽量避免直接使用Word或Excel格式。因为这些格式容易被修改且不易察觉。应将文档格式转换为PDF等不易修改的格式;而且,保存在电脑中的文档也要按照电子文件管理操作规程管理,确保使用的版本为现行版本。如果采用Excel的公式进行计算,应根据设置程序的复杂性和风险程度进行相应的评价和确认,并对确认后的程序进行相应的保护,以避免出现难以察觉的风险。

       电子记录可以替代纸质打印记录,但应当满足纸质打印记录的相关属性,如:不可随意修改、能够显示记录历史、具有符合法规要求的电子签名等,并应当有电子记录管理的操作规程。
 

2.西安洁净工程尘埃粒子在线监测可以使用2.83升传感器吗,是不是应该使用28.3升的传感器?
       答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录1无菌药品第九条规定:为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。附录1无菌药品第十条规定:A级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。

       从实际操作需要看,此采样量宜采用28.3升的传感器。日常监测时,应能及时发现各种人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。建议在尘埃粒子计数器确认的基础上,综合考虑其采样量的科学性与对气流组织形式的影响。

       3.洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上,西安洁净工程则空气净化系统需要不间断运行。但厂房不可能不间断生产(尤其如冻干粉针剂车间),请问可否在不生产过程中设置值班风机或降低风机频率,以保持相对正压(但达不到10Pa)?
       答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录1无菌药品第三十二条规定:在任何运行状态下,洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向,保证有效的净化能力。第三十八条规定:无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行,维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统,应当进行必要的测试,以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

       规范要求洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上,主要是指在生产过程的控制,是为了防止在生产过程中由于空气流动产生的污染和交叉污染。在没有产品生产的过程中,企业可采取如设置值班风机或降低风机频率等保持相对正压的措施,并进行风险评估,要有数据证明这种运行方式不会增加因洁净区压差改变而带来的微粒和微生物污染的风险。但一般而言,核心关键区域与不同级别的压差不应小于10Pa。

       4.药品GMP规定:口服液和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料终处理的暴露工序区域,应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置,企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站等非生产功能间属于药品GMP规定的暴露工序吗?
答:口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站应属于辅助功能区域,尽管不属于某个工序,但却是整个口服固体制剂生产过程各工序相互衔接的区域。该区域是否参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置,主要取决于企业在生产过程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的,或在上述区域中有将容器打开进行的操作,那么上述区域应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。

5.口服固体制剂洁净要求是否必须要达到D级区的要求?如果只是参照,那在洁净环境测试应依照何种标准?比如口服中药固体制剂的中药药材粉碎和提取清膏的环境要求应当是怎样的?
       答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录5中药制剂第十三条规定:中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的,上述操作的厂房应当能够密闭,有良好的通风、除尘等设施,人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。因此,中药材在净制后的粉碎可在非洁净的控制区域内生产。对于中药材经过粉碎后用于中药提取的,规范没有明确,企业应结合提取工艺进行分析。一般情况下此种中药材粉碎的生产环境并无特殊要求。

       附录5中药制剂第十一条规定:中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作,并在线进行清洁,以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的,其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。因此,企业应根据提取设备的选型、生产操作的方式确定提取的环境是非洁净区还是洁净区。如果确定应在洁净区生产的,则该洁净区通常应符合D级区的要求。

6.口服固体制剂生产的暴露工序应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。请问其工作服的清洗需要在D级洁净区吗?
       答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》没有强制在D级区进行工作服的清洗。为了减少悬浮粒子和微生物的污染,企业应结合自身产品情况以及人流、更衣设计进行评价,自行决定是否将工作服放在D级洁净区进行清洗。

7.无菌药品需共线生产时,可行性评估应考虑哪些方面?
       答:新修订药品GMP第四十六条(一)至(六)对生产区厂房、生产设施和设备作了明确的规定。建议从以下方面进行评估:
       1、共线系指药品生产中,有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。
       2、四十六条明确规定:(二)生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口;(三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开;(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;(五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统,其排风应当经净化处理。
       3、共线生产的风险评估,应根据实际产品的具体问题,做具体分析。
       4、对于(二)、(三)、(四)以外产品,可参照以下几个方面进行评估。
       1)拟共线生产品种的特性,如:
       ☆  产品类别(如:化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料)
       ☆  毒性(如:LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄)
       ☆ 活性
       ☆ 致敏性
       ☆ 溶解度
       ☆ 是否为活性微生物
       ☆ 性状(如:颜色、气味)
       ☆ 其他
       2)共线生产品种的工艺
       ☆ 采用生物过程进行生产(生物安全性风险)
       ☆ 生产过程中所用物料的特性(如溶媒、小牛血清)
       ☆ 其他
       3)共线生产品种的预定用途
       ☆ 给药途径(如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等)
       ☆ 临床适应症
       ☆ 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药
       ☆ 用药对象(如老年人、孕妇、儿童)
       ☆ 用药剂量
       ☆ 慢性病用药或长期用药(药品在体内是否蓄积并产生毒性)
       ☆ 其他
       5、西安洁净工程经可行性评估确定可以共线生产的,企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单,并明确所采取防止交叉污染的措施,如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等。

8.终灭菌的高污染风险产品灌装的洁净度级别如何确定?除了符合附录1“无菌药品”“终灭菌产品生产操作示例”中“C级背景下的局部A级”要求这一种做法外,“C级背景下的A级送风”这种做法是否可以接受?如果可以接受,那“C级背景下的A级送风”是否需要做悬浮粒子的连续监测?
       答:附录1“无菌药品”中的生产操作示例只是为企业选择合理的生产操作环境提供参考,实际企业可按附录1“无菌药品”第七条 的规定,“根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风险。”

       因此,企业可以根据第七条的原则对相同的生产操作选择不同洁净度级别的环境。生产高污染风险的终灭菌产品的,如果企业对灌装区采用C级背景下的A级送风,也可以被接受。对A级送风区域不需要做悬浮粒子的连续监测。

9.附录1“无菌药品”第十三条的“非终灭菌产品的无菌生产操作示例”注(2)中的A级送风环境应如何理解?对该区域如何进行环境监测?
       答:1、参照PI032-2-2010,“A级送风”有如下确认要求:
☆ 确认仅是静态要求,静态是指送风打开,灌装机运行,且无操作人员干预的状态;
☆ 应检测非活性尘粒,并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供应点上方;
☆ 应进行烟雾试验,不要求有单向流,但应证明对瓶子的有效保护,并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间;
☆ 应有气流速度的限度标准并说明理由。请注意,由于轧盖的风险与产品暴露的灌装受污染的有所不同,规范并不强求“A级送风”的风速与A级区相同。.
       2、“A级送风”区域的环境监测要求:
☆ 企业应通过风险评估,规定非活性尘粒和微生物污染的监测要求(企业自定,无法定要求)。
☆ 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测。

西安洁净工程

10.洁净工程如何确保非终灭菌产品密封系统的完整性?如何进行容器-密封件完整性验证?
       答:非终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态,小瓶压塞后应尽快完成轧盖。如轧盖前离开无菌操作区/间,应采取适当措施防止产品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例,产品的密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的。为了确保产品容器-密封件的完整性,企业应:

       1) 选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品的密封系统。应该认识到,铝盖只是起到固定胶塞的作用,真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞决定。在产品的密封系统确定以后,应进行定位器-密封件的完整性验证(参见药品生产验证指南- 2003第三篇第四章附录一或USP通则推荐的其它适当方法)。西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应商变更时,应进行风险评估,应重新进行容器-密封系统的验证。

       2) 企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制,尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸和公差进行检测,以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度,能确保产品的密封性。

       企业还有必要在日常生产中,对产品进行抽检,检查铝盖是否存在松动现象,避免出现影响密封完整性的不利因素。


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